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科研進展

2021年06月08日
中國科學技術大學發現介導ILC3s識別組織損傷的關鍵危險識別受體

免疫識別是免疫學研究的核心科學問題。固有免疫識別受體能夠識別病原微生物感染以及機體組織損傷或者內環境失衡產生的內源性“危險信號”,從而快速啟動固有免疫和炎癥反應,因而在免疫防御、免疫穩態和炎癥性疾病發生中發揮關鍵作用。近年來病原微生物的固有免疫識別機制研究取得了極大的進展,目前已經發現超過50種固有免疫識別受體,比如Toll樣受體、RIG樣受體、NOD樣受體、cGAS等。除病原微生物外,固有免疫細胞也能識別組織損傷、代謝異常等過程中產生的內源性“危險信號”,但是其識別機制還很不清楚,目前只發現NLRP3等少數幾個危險識別受體。

三型固有淋巴細胞(type 3 innate lymphoid cells, ILC3s)是近年發現的固有免疫細胞,主要位于粘膜組織。ILC3s可通過產生IL-22促進上皮細胞增殖和修復,因而在腸道、皮膚等粘膜組織穩態維持方面發揮關鍵作用。過去的研究表明在組織損傷過程中,ILC3s能被細胞因子、微生物代謝產物、神經元信號分子等活化,但一直不清楚是否ILC3s可直接識別組織/細胞損傷。

2021年6月8日,中國科學技術大學周榮斌/江維教授團隊在Immunity發表題為“GPR34-mediated sensing of lysophosphatidylserine released by apoptotic neutrophils activates type 3 innate lymphoid cells to mediate tissue repair”的研究論文,率先證明ILC3s可直接識別組織損傷并發現GPR34在其中發揮關鍵作用。

利用葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate, DSS)誘導的結腸損傷模型,研究者發現清除中性粒細胞會導致小鼠腸道損傷加重、修復減弱。機制研究發現清除中性粒細胞后小鼠結腸組織中ILC3s細胞的活化及產生的IL-22減弱,且補充IL-22可恢復DSS誘導的結腸損傷,說明結腸損傷過程中中性粒細胞介導了ILC3s的活化。為進一步探究中性粒細胞如何活化ILC3s,利用體外共培養和代謝組學分析,研究者發現凋亡的中性粒細胞可通過釋放溶血磷脂酰絲氨酸(lysophosphatidylserine, LysoPS)誘導ILC3s活化和IL-22產生。進一步利用基因缺陷小鼠和小分子拮抗劑,研究者證明凋亡的中性粒細胞和LysoPS通過激活ILC3s表達的G蛋白受體GPR34促進ILC3s活化。為進一步探究GPR34在組織修復中的作用,研究者利用Gpr34全身敲除小鼠和ILC3s條件敲除小鼠證明GPR34在結腸和皮膚損傷模型中對ILC3s活化、IL-22產生及組織修復中均發揮重要作用。

該項研究得到了審稿人的高度評價,認為該項工作“首次證明ILC3s可感應危險信號(show for the first time that ILC3 can sense DAMPs)”、“發現了一種新的ILC3s活化方式(a new way in which ILC3 are activated via DAMPs)”。

總之,該研究的創新性體現在:(1)首次證明三型固有淋巴細胞可直接識別組織損傷;(2)發現GPR34是一種新的危險識別受體;(3)提示GPR34可作為治療炎癥性腸病和皮膚炎癥的潛在干預靶標。

中國科學技術大學博士后王夏瓊、博士研究生蔡娟、林柏龍為該論文的共同第一作者。該研究工作獲得了國家自然科學基金委、科技部、中科院和安徽省項目經費支持。

文章鏈接:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.007


(生命科學與醫學部、基礎醫學院、附屬第一醫院、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質科學研究中心、科研部)

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